2025年6月18日，德國波恩大學 Elvira Mass 教授團隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease"的研究性論文。該研究證實卵黃囊來源的肝巨噬細胞（Kupffer cells, KCs）是將母體代謝應激傳遞給子代肝臟病理的關鍵細胞介質。作者通過母體高脂飲食（HFD）誘導的小鼠肥胖模型發(fā)現，母體肥胖通過HIF1α激活誘導胎兒KCs發(fā)生持續(xù)性代謝重編程，導致獨立于出生后飲食的成年期脂肪肝（FLD）。
健康與疾病的發(fā)育起源（DOHaD），認為除了成人期的生活方式和基因遺傳之外，生命早期的環(huán)境因素，包括營養(yǎng)也會影響某些成人非傳染性疾病的發(fā)生風險。認為除了遺傳和環(huán)境因素，如果生命在發(fā)育過程的早期經歷不利因素，將會增加其成年后罹患肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的幾率，這種影響甚至會持續(xù)好幾代人。例如，一個肥胖的母親所生的孩子，即使其出生后遵循健康飲食，仍面臨更高的代謝紊亂風險（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等）。在過去幾十年中，肥胖和糖尿病患病率迅速增長，其速度之快顯然不可能以基因改變解釋。這一現象促使研究者更深入研究環(huán)境因素對肥胖和糖尿病的影響。 諸多理論之中，DOHaD更可合理解釋肥胖和糖尿病的加速流行。然而，這背后的具體原因，目前還不清楚。
肝臟組織駐留巨噬細胞（tissue-resident macrophages），庫普弗細胞（Kupffer cell，KC），是源自卵黃囊（胚胎發(fā)育早期的結構）的長壽細胞，其在胚胎發(fā)育早期就定植于肝臟，在肝臟中定植后，KC 迅速獲得組織特異性的轉錄特征，隨著肝臟的發(fā)育而成熟，并適應其功能。在整個發(fā)育過程和成年期，KC 執(zhí)行著對肝臟和機體穩(wěn)態(tài)至關重要的核心功能，包括支持胎兒紅細胞生成、出生后的紅細胞再循環(huán)以及肝臟代謝等。胎兒肝臟中的庫普弗細胞（KC）很早就接觸到來自胎盤的母體血液成分。母體的環(huán)境因素，尤其是飲食，是否會影響 KC 的發(fā)育和功能，從而導致肝臟疾病，目前尚不清楚。
重大發(fā)現源于研究人員巧妙而嚴謹的動物實驗設計，他們首先將雌性小鼠分為兩組：一組飼喂標準飲食（control diet, CD），保持苗條身材；另一組則飼喂長達8周的高脂飲食（high-fat diet, HFD），誘導其進入肥胖和胰島素抵抗的狀態(tài)，這模擬了人類孕期肥胖的狀況。接下來是關鍵一步。這些“苗條媽媽"和“肥胖媽媽"生產后，它們的新生幼崽被進行了交叉撫養(yǎng)（cross-fostering）。這意味著，一些“肥胖媽媽"的孩子被送給了“苗條媽媽"哺乳，而一些“苗條媽媽"的孩子則交由“肥胖媽媽"喂養(yǎng)。斷奶后，這些小鼠又被分為兩組，分別接受標準飲食或高脂飲食。通過如此復雜的排列組合，研究人員得以精確區(qū)分孕期（gestation）、哺乳期（lactation）和成年期飲食（post-weaning diet）這三個因素的獨立影響。
當這些小鼠長到11周大時，第一個令人意外的發(fā)現出現了。研究數據顯示，決定小鼠成年后是否肥胖的，幾乎是它們斷奶后的自身飲食。無論它們的親生母親或養(yǎng)母是胖是瘦，只要成年后吃標準飲食，它們的體重和體脂含量就與那些一直生活在健康環(huán)境中的小鼠沒有顯著差異。這似乎在暗示：自己的身材自己做主。當研究人員利用油紅O（Oil-Red-O, ORO）染色來觀察肝臟組織中的脂肪含量。在顯微鏡下，脂肪會被染成鮮艷的紅色液滴。結果令人震驚：那些母親在孕期肥胖、但自身從出生到成年一直吃健康飲食的小鼠（研究中代號為HFDMCD,CD），雖然體重正常，但它們的肝臟切片上卻布滿了密密麻麻的紅色脂肪滴，呈現出典型的脂肪肝病癥。相比之下，那些母親和自身都保持健康飲食的小鼠（CDMCD,CD），肝臟則著色很少。
母親肥胖導致后代出現成年期脂肪肝（FLD）
妊娠期母體HFD暴露（未引發(fā)全身炎癥）足以使斷奶后正常飲食的子代發(fā)生FLD。脂質組學分析顯示母體肥胖誘導與斷奶后HFD誘導的FLD具有不同的肝臟脂質積累模式，前者主要表現為飽和甘油三酯和膽固醇酯的優(yōu)先積聚。單細胞轉錄組學鑒定出母體肥胖子代中兩個新的KC亞群：一個表現MHC II類分子上調，另一個表現Pparg等代謝應答基因激活。這些被編程的KCs在成年后仍保持卵黃囊來源，與飲食誘導FLD模型中通常被單核細胞替代的KCs形成鮮明對比。研究人員發(fā)現，來自肥胖母親后代的庫普弗細胞，其內部發(fā)生了劇烈的代謝重編程（metabolic reprogramming）。正常情況下，細胞通過氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）高效地產生能量。然而，這些被“編程"過的庫普弗細胞，其氧化磷酸化相關的基因（如Ndufs3, Cox4i1等）活性被顯著下調。與此同時，一條相對低效但快速的能量生成途徑——糖酵解（glycolysis）——相關的基因（如Pkm, Ldha等）卻被激活了。這種從氧化磷酸化到糖酵解的代謝轉變，通常與細胞的炎癥激活狀態(tài)有關。
研究人員設計了一套雙重命運追蹤（double fate mapper）小鼠模型和體外共培養(yǎng)實驗（co-culture）實驗。以及利用白喉毒素誘導的庫普弗細胞（Kupffer cell，KC）清除的Clec4f-DTR小鼠，證明了：被母體肥胖所編程的庫普弗細胞，是導致后代脂肪肝的直接原因。它們不是疾病的果，而是這一切的因。
機制上研究人員揭示了KC編程與HIF1α依賴性代謝轉換的關聯(lián)。肥胖母體所產子代的新生KCs表現出HIF1α核轉位及靶基因（Hif3a、S100a8/9）上調。髓系細胞特異性HIF1α敲除（LysMCre;Hif1af/f）阻斷了母體肥胖誘導的KC從氧化磷酸化向糖酵解的代謝轉換，表現為SDHA表達恢復和糖酵解通路激活減弱。當子代維持正常飲食時，這種遺傳干預可挽救FLD表型，證實了HIF1α在發(fā)育編程中的關鍵作用。
多組學分析表明被編程KCs通過旁分泌信號促進肝細胞脂質積累。共培養(yǎng)實驗顯示，與對照KCs相比，母體肥胖子代來源的KCs誘導肝細胞形成更多脂滴。蛋白質組和轉錄組分析確定載脂蛋白（APOE、APOA1）和凝血因子是編程KCs分泌的關鍵HIF1α依賴性介質。外源性APOE處理可重現肝細胞脂質積累效應，而KC特異性HIF1α敲除使載脂蛋白表達水平正?；?。
總之，該研究從根本上推進了我們對巨噬細胞在發(fā)育編程中作用的認識。HIF1α作為將母體代謝應激轉化為持續(xù)性KC功能障礙的分子開關的鑒定，提供了潛在的干預靶點。該研究確立了KCs作為代際信使的角色，通過穩(wěn)定的表觀遺傳和代謝變化編碼母體營養(yǎng)史，為DOHaD的細胞基礎提供了新視角。從臨床角度看，結果提示出生后早期存在通過靶向巨噬細胞預防肥胖相關FLD的關鍵時間窗。
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原始文獻
Huang, H., Balzer, N.R., Seep, L. et al. Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-09190-w.
