2025年10月15日，美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Dan R. Littman團(tuán)隊，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing"的研究性論文。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞（capillary-associated macrophages：CAMs ）隨年齡增加而減少（人的樣本亦有類似現(xiàn)象），該減少導(dǎo)致老年小鼠血管修復(fù)受損和組織灌注減少，但這一過程可通過外源刺激恢復(fù)CAM數(shù)量而逆轉(zhuǎn)。揭示了特定生態(tài)位的組織駐留巨噬細(xì)胞與血管老化之間的直接因果關(guān)系。

哺乳動物器官依賴駐留/定居巨噬細(xì)胞群來協(xié)調(diào)修復(fù)并促進(jìn)組織特異性功能。功能各異的巨噬細(xì)胞群定居于特定組織微環(huán)境（Niche）中，并通過局部增殖與單核細(xì)胞募集的協(xié)同作用實現(xiàn)自我更新。巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能的下降與年齡相關(guān)疾病密切相關(guān)，包括動脈粥樣硬化、癌癥和神經(jīng)退行性疾病。真皮乳頭層是皮膚真皮層中緊貼表皮的淺層結(jié)構(gòu)，由疏松結(jié)締組織構(gòu)成，內(nèi)含豐富的毛細(xì)血管、神經(jīng)末梢和免疫細(xì)胞，是表皮與真皮之間的重要連接與營養(yǎng)交換區(qū)域。皮膚里的毛細(xì)血管就像 “微型營養(yǎng)管道"，給表皮和真皮輸送營養(yǎng)和氧氣，一旦它們功能下降，皮膚就會失去活力。過去科學(xué)家知道毛細(xì)血管會隨年齡減少，但一直不清楚 背后機(jī)制。

作者首先針對皮膚毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞（capillary-associated macrophages，CAMs）在衰老過程中是如何變化的這一問題進(jìn)行研究。他們利用Csf1reGFP 小鼠標(biāo)記巨噬細(xì)胞，采用縱向活體雙光子顯微鏡技術(shù)，在同一只小鼠不同年齡階段（1–18個月）長期追蹤皮膚駐留巨噬細(xì)胞群體。研究發(fā)現(xiàn)，位于真皮上層、特別是與淺表毛細(xì)血管叢相關(guān)的巨噬細(xì)胞——稱為毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞（CAMs）的丟失速度顯著高于表皮或真皮下層的巨噬細(xì)胞。該真皮乳頭層CAMs數(shù)量隨年齡增加顯著減少，遠(yuǎn)超其他皮膚層次，表明這是生態(tài)位特異性的巨噬細(xì)胞流失。更關(guān)鍵的是，這種現(xiàn)象在人類身上也存在。研究團(tuán)隊對比了 40 歲以下年輕人和 75 歲以上老年人的皮膚樣本，發(fā)現(xiàn)老年人皮膚里的 CAMs 數(shù)量同樣顯著減少，而且 CAMs 越少的區(qū)域，毛細(xì)血管堵塞越嚴(yán)重。這說明，CAMs 丟失是跨物種的 “衰老標(biāo)志"，不是小鼠才有的現(xiàn)象。

小鼠和人隨著衰老，真皮乳頭層毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞減少和毛細(xì)血管密度降低

作者還利用氯膦酸鹽脂質(zhì)體化學(xué)手段（荷蘭Liposoma巨噬細(xì)胞清除劑：ClodronateLiposomes）和基因操作遺傳手段特異性清除CAMs，證實CAMs對毛細(xì)血管功能具有直接因果作用。此外，在人類皮膚樣本中也觀察到乳頭真皮的CAMs覆蓋也隨年齡增長而下降，且下降速度快于毛細(xì)血管自身減少，說明這一現(xiàn)象具有跨物種保守性。這些結(jié)果提示我們，乳頭真皮層的CAMs在老化過程中減少，這一減少直接導(dǎo)致毛細(xì)血管灌注功能下降，是血管生態(tài)位退化的重要早期標(biāo)志。

ClodronateLiposomes化學(xué)清除劑特異清除毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞

作者進(jìn)一步研究CAMs是如何發(fā)揮作用的。首先，長期追蹤發(fā)現(xiàn)，那些在衰老過程中最終會逐漸退化、回縮并消失的毛細(xì)血管，在早期階段就已經(jīng)表現(xiàn)出明顯較低的CAMs覆蓋率，說明缺乏CAMs是毛細(xì)血管退化的早期信號。隨后，研究人員利用激光誘導(dǎo)的毛細(xì)血管微血栓模型，發(fā)現(xiàn)CAMs能夠在損傷點(diǎn)周圍約80 μm范圍內(nèi)迅速聚集，并在2天內(nèi)吞噬血栓碎片，7 天后血管基本能恢復(fù)血流。但如果沒有 CAMs，會一直堵著，血管最后甚至?xí)?“報廢" 被身體清除。機(jī)制研究表明，CX3CR1缺失會阻斷CAMs的定向募集，使毛細(xì)血管再灌注明顯延遲；而巨噬細(xì)胞缺失RAC1則削弱了其吞噬功能，即使CAMs能被招募，也無法完成有效修復(fù)，最終導(dǎo)致血管退化加速。重要的是，在衰老組織中，鄰近有CAMs的血管修復(fù)能力顯著優(yōu)于缺乏CAMs的血管，說明這種保護(hù)作用在衰老過程中依然存在。因此，作者得出結(jié)論：CAMs通過CX3CR1介導(dǎo)的定向募集和RAC1依賴的吞噬清除機(jī)制維持毛細(xì)血管通暢并延緩血管網(wǎng)絡(luò)退化，一旦這些機(jī)制受損，血管修復(fù)能力便會大幅下降。

為什么CAMs會隨著年齡增長而減少？以及這種減少是否可以被逆轉(zhuǎn)？研究團(tuán)隊通過單細(xì)胞譜系追蹤和骨髓嵌合實驗，揭開了 CAMs 的 “更新密碼"：皮膚深層的巨噬細(xì)胞靠骨髓里的單核細(xì)胞補(bǔ)充，而真皮乳頭層CAMs主要靠自己 “分裂增殖" 來維持?jǐn)?shù)量。但隨著年齡增長，CAMs 的增殖速度越來越慢，它們分裂緩慢且子細(xì)胞停留在原位，導(dǎo)致部分區(qū)域缺乏覆蓋。局部小范圍清除CAMs無法誘導(dǎo)補(bǔ)位，而明顯組織損傷可通過CCR2相關(guān)信號招募骨髓來源單核巨噬細(xì)胞。最后，研究者在老年小鼠皮膚中注射CSF1-Fc，顯著增加了CAMs數(shù)量，并且改善了毛細(xì)血管的基礎(chǔ)血流與修復(fù)能力。這說明CAMs減少并不是不可逆的過程，而是由于增殖更新不足與空間分布不均造成的。一旦通過外源信號刺激局部增殖，就有可能恢復(fù)CAMs密度，從而改善老化組織中的血管功能。

總之，該研究揭示了CAMs在維持血管功能中的關(guān)鍵作用。隨著年齡增長，CAMs逐漸減少，導(dǎo)致局部血流障礙和血管網(wǎng)絡(luò)退化；其減少的根本原因是增殖更新不足和空間分布失衡。通過外源信號（如CSF1-Fc）刺激，可恢復(fù)CAMs數(shù)量并改善老年組織的血管功能，說明這種衰老過程具有可逆性。

為研究毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞CAMs，研究人員使用了荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸二鈉脂質(zhì)體Clodronate Liposomes & PBS Liposomes，貨號CP-005-005。通過皮內(nèi)注射（intradermal injections），5ul/爪。每3天一次?？梢蕴禺惽宄嫫と轭^層的皮膚毛細(xì)血管相關(guān)巨噬細(xì)胞（capillary-associated macrophages，CAMs）。

荷蘭Liposoma的巨噬細(xì)胞清除劑氯膦酸二鈉脂質(zhì)體Clodronate Liposomes，氯膦酸鹽脂質(zhì)體，廣泛用于體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞清除。頻頻登刊Cell，Nature和Science。如需訂購，可以隨時聯(lián)系。技術(shù)支持可以聯(lián)系大中華辦事處靶點(diǎn)科技（Target Technology），專業(yè)技術(shù)團(tuán)隊給您單核巨噬細(xì)胞清除提供整套解決方案。

原始文獻(xiàn)

Mesa, K.R., O’Connor, K.A., Ng, C. et al. Niche-specific dermal macrophage loss promotes skin capillary ageing. Nature (2025).  doi.org/10.1038/s41586-025-09639-y